Những thiết kế ban đầu sau này sẽ trở thành chiếc Voodoo được khởi sự ngay sau khi kết thúc Thế Chiến II nhằm đáp ứng một gói thầu cạnh tranh của Không lực Lục quân Hoa Kỳ về chương trình Máy bay Tiêm kích Xâm nhập năm 1946 để làm một máy bay tiêm kích tầm xa tính năng cao để hộ tống máy bay ném bom, có chức năng giống như chiếc P-51 Mustang đang thực hiện lúc đó. Sau khi thắng được hợp đồng (AC-14582), McDonnell đã chế tạo hai chiếc nguyên mẫu đặt tên là XF-88. Chiếc nguyên mẫu đầu tiên (số hiệu 46-6525), trang bị hai động cơ phản lực Westinghouse XJ-34-WE-13, công suất 3000 mã lực (2240 kW) cất cánh lần đầu tiên tại Muroc vào ngày 20 tháng 10 năm 1948. Những thử nghiệm sơ khởi cho thấy chiếc máy bay đạt được tốc độ tối đa đáng thất vọng chỉ đặt được 1.030 km/h (640 mph) ở mặt nước biển. Sau khi được gắn thêm bộ đốt sau động cơ do McDonnell thiết kế, lực đẩy được gia tăng thêm 30% giúp cải thiện tính năng bay về tốc độ tối đa, tốc độ lên cao và rút ngắn quãng đường băng cất cánh.

Cho dù chiếc XF-88 đã chiến thắng trong cuộc bay loại cạnh tranh cùng các kiểu Lockheed XF-90 và North American XF-93, Không quân Hoa Kỳ (thành lập năm 1947) đã đánh giá lại nhu cầu về một kiểu máy bay hộ tống ném bom và kết thúc chương trình Máy bay Tiêm kích Xâm nhập năm 1950. Tuy nhiên, việc phân tích những phi vụ trong Chiến tranh Triều Tiên, cho thấy những máy bay ném bom chiến lược hiện đại của Không quân Hoa Kỳ vẫn tỏ ra mong manh trước những máy bay tiêm kích đánh chặn. Năm 1951, Không quân Hoa Kỳ công bố một yêu cầu mới về một kiểu máy bay tiêm kích hộ tống cho mọi hãng sản xuất máy bay Mỹ chủ yếu. Thiết kế của McDonnell là một phiên bản XF-88 to và mạnh hơn, và chiến thắng gói thầu vào tháng 5 năm 1951. Chiếc F-88 được đặt lại tên là F-101 Voodoo vào tháng 11 năm 1951.

Chiếc máy bay có kích thước to hơn đáng kể, chứa một lượng nhiên liệu nhiều hơn gấp ba lần so với trước, và được thiết kế chung quanh kiểu động cơ J57 turbo phản lực to hơn, mạnh mẽ hơn. Kích thước to hơn của những động cơ J57 đòi hỏi phải cải tạo khoang động cơ cũng như các cửa hút gió để cho có thể hút một lượng khí nhiều hơn vào động cơ. Cửa hút gió mới cũng được thiết kế để có hiệu quả hơn ở tốc độ Mach cao. Thiết kế được chấp nhận, và một đơn đặt hàng 39 chiếc F-101A được đưa ra vào tháng 5 năm 1953 mà không có chiếc nguyên mẫu nào được chế tạo.

Chiếc F-101A số hiệu 53-2418 là máy bay đầu tiên thuộc phiên bản A được giao đến Căn cứ Không quân Edwards vào tháng 8 năm 1954. Chuyến bay đầu tiên diễn ra vào ngày 29 tháng 9 năm 1954, do phi công thử nghiệm của McDonnell là Robert C. Little điều khiển. Kết quả bay thử nghiệm đạt được tốc độ Mach 0,9 ở độ cao 35.000 feet, và tốc độ tối đa đạt được là Mach 1,4[3]. Chiếc máy bay này hiện được trưng bày tại Bảo tàng Hàng không Pueblo Weisbrod, sân bay Pueblo Memorial, Pueblo, Colorado.

Việc chấm dứt chiến sự tại Triều Tiên và việc phát triển kiểu máy bay ném bom chiến lược B-52 đã phủ định nhu cầu cần có một kiểu máy bay tiêm kích hộ tống và Bộ chỉ huy Không quân Chiến lược đã rút lui khỏi chương trình. Chiếc máy bay được sử dụng chủ yếu như là máy bay tiêm kích đánh chặn hai chỗ ngồi dùng trong phòng không (F-101B), máy bay tiêm kích-ném bom nguyên tử (F-101A/F-101C) và nền tảng trinh sát hình ảnh (RF-101A/RF-101C) được sử dụng tại Cuba và Việt Nam.

Chiếc Voodoo được thay thế trong vai trò máy bay tiêm kích-ném bom bởi chiếc McDonnell Douglas F-4 Phantom II. Trong khi chiếc Voodoo có được một thành công vừa phải, nó có vai trò quan trọng hơn như là một bước tiến hoá đến kiểu Phantom II, một trong những thiết kế máy bay tiêm kích Phương Tây thành công nhất trong những năm 1960. Chiếc Phantom II đã giữ lại thiết kế hai động cơ, đội bay hai người cho những nhiệm vụ đánh chặn, và một thiết kế đuôi bên trên và đàng sau những ống xả động cơ phản lực. Cả hai chiếc máy bay đều chịu ảnh hưởng của thiết kế chiếc F-3 Demon thuộc cùng công ty, một máy bay tiêm kích đánh chặn hoạt động trên tàu sân bay phục vụ trong những năm 1950 và đầu những năm 1960.